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生物產業與系統工程

 

中興大學生物系統工程研究室 陳加忠

 
 

生物產業與一般產業最大的不同點在於此產業每一流程每一步驟都是相乘性而非相加性。一個流程或是一項作業的失敗將導致整個產業的失敗。而且失敗的時間愈是發生在後期,損失則更加慘重。

先以動物細胞或是微生物的細胞生產為例,在此種生物產業中係將微生物或動物細胞加以培養,成為大量的生物性原料。此種生物原料再經分離,精製而取出所需要的產物。自1960年代開始的青霉素等抗生素生產的技術都可歸諸於此種生物產業。

. 生技產業

生物技術產業由其定義可知,其生物原料來源有生物界自然產生的生物原料,由微生物發酵產生的產品,動植物細胞組織培養所生產的產物,酶反應的生物產物等。自生物原料開始生產至成為商業產品,依其流程區分成三階段。

一、上游工程:代表生物原料的篩選純化、培養基配方的調製、菌種的污染鑑定、植物母株病毒檢測、生物產品最佳栽培環境的測定。

二、中游工程:將生物原料進行大規模量化生產,使其產期、產量與品質都可以控制管理。此中游工程的工作範圍可分類如下:

1 .生產設備的放大與結構製造。

2 .生產流程的監控。

3 .生產設備的機械化與自動化。

4 .製程環境與流程管理。

5 .生產流程系統規劃。

三、下游工程:將大量生產的生物產品,以物質分離與產品加工等技術,將需要的產品自中游工程所得產物中分離與清潔,並經由純化作業成為可利用的商業產品。

下游工程原來比較不受重視。認為只要將化學工業中各項單元操作機具設備直接引入使用即可。然而生物產業在全程管理與成本分析檢討後發現,生技產品其製作成本、質量優劣、產程是否及時等都受到下游處理工程的影響。許多生技產品,下游處理成本高達80﹪。因此下游工程已開始受到重視。

下游工程的工作項目包括:

1 .固液分離:使微生物、細胞等與液體分離。

2 .細胞破碎:用以釋出細胞內部物質。

3 .初級純化:以沉澱、離子交換法,萃取超濾等技術,用以提出生物大分子。

4 .高度純化:以離子交換、層析技術等進行進一步純化。

生物產業的演變過程與上述三階段的關係可再說明如下:

一、古代加工業

人類利用生物進行生產行為,可自釀酒、釀醋、乳酪、酸乳等農產品加工開始。因為屬於家庭式加工作業而且規模小,產業分散,因此無上、中、下游之區分。

二、第一代的生技產業

19世紀下半年代至20世紀40年代。主要的利用技術為利用微生物進行發酵作業。除了沿襲釀酒工業,更增加酒精製造、丙酮、丁醇等微生物發酵工業。這些發酵過程為厭氧反應,利用氣密結構即可從事生產。因此進行中游量產工程並不困難,下游工程的主要工作為分離技術,例如過濾、蒸餾、精製分餾等作業。

三、第二代的生產技術

由於藥物工業的興起,以青黴素生產抗生素的需求量逐年增加,因此抗生素工業蓬勃發展。此種微生物為好氧細菌,“如何持續提供無菌的空氣”成為此生技產業的發展重點,也由於此種設備其需求功能與傳統發酵釀酒製作環境顯著不同。此產業所使用設備即開始自“發酵槽”進而演變成“生物反應器”。

此種生物反應器的周邊設備為空氣無菌清潔設備。由於此種通氣式生物反應器的成功利用,其他需要利用通風生產的生物產品如鏈黴素、谷氨酸、核酸、檸檬酸等持續投入生產。產品種類有小分子物質,也有具生命活力的大分子物質,有初級代謝物,也有次級代謝物。在下游工程部份,主要利用化學工業的分離技術與製藥工業的精製純化技術。

四、第四代生物產業

1980年代之後,人類不再停止只利用存在大自然的生物,進而改造或重組生物。因此DNA重組技術或細胞融合技術為發展代表。形成的學術領域例如細胞工程、基因工程、酶工程等。新的藥用產品如干擾素等也不斷問世。

五、第五代生物產業

2000年後的二十一世紀,人類對環境保護與能源使用更加重視。生物產業面臨了新的要求:

1 .清潔生產

由於生物產業在生產與加工處理過程有可能釋出大量廢棄物,而這些廢棄物往往污染環境,因此如何將此污染問題減少至最低。

2 .全球管理

所有生技產品自原料接種開始,以工業式方法進行品質管制,管制重點在於產品生產時程是否與進度相符合,品質是否維持,數量是否足夠。

由上述的產業發展可知,生技產業的中游量產技術扮演著重要的角色。上游的生物技術必須藉由中游的量產設備才能成為商品。中游量產設備在生產過程對生物產品的處理如培養基化學物性(pH, DO)與物理特性(黏度、固液比)等直接影響了下游處理技術。中游量產技術包括了上述五項工作項目,而其中最具關鍵性的工作是生物反應器的結構設計。因此在從事生技產業之前,必須對生產的生物本質,生產最適條件與下游處理技術有全面性瞭解,以此基本知識從事生物反應器的選用與設計,這樣才是系統化的生技產業。

 

. 藥用植物工廠化

藥用植物工廠化的生產在於確保三項要求:時程,數量與品質。在指定的時間,提供一定的數量,而且品質一致的產品。此產品再做為製藥工業的原料。

藥用植物的生產可視為廣義的生技產業。依其生產流程也可區分成三階段。

一、上流工程:藥用植物的篩選,有效成份的萃取,有毒成份的去毒,優良品系的選拔等。

二、中流工程:

大量生產階段工作範圍與傳統農作物相同。但是生產時程,產量與品質的掌控要更加精確。相關工作包括:

1.      種苗生產:包括種子播種或是組織培養。

2.      生產環境條件的掌控:包括地上部環境的日照量,溫度,相對溼度等,根地下部環境中介質水份,通氣性,保水性,肥份等。

3.      管理作業:疏株,移植等作業,包括化學藥劑施用。

4.      收穫作業。

三、下游工程:包括收穫物的分級、清潔、切碎、乾燥、包裝等作業項目。

 

台灣的藥用植物(包含蘭類)其特殊品系包括金線蓮,高氏柴胡,牛樟菇等,都是台灣特有的原生品系。在學術界已有多篇研究,但是仍然無法形成產業,無法為農村帶來財富。在國科會科普月刊"科學發展"20044364期 林俊清教授的一篇文章,篇名"勇抗肝炎的高氏柴胡",將此篇文章之最後一段文句引用如下:"須進一步發展農業生物科技上中下游產業的標準化,國際化、科學化研發制度,積極開發各項生技產品,以成功進軍國際市場。"

在紫杉醇的植物原料紅豆杉量化生產流程,德國藥廠在原料生產掌控方法已在此網站曾加介紹:

德國Dr. Willmar Scheabe Pharmaceuticals 藥廠其銀杏葉抽取物 Tebontne之生產流程如下:原料銀杏係種子播種,自栽培採收管理、選別、清洗、乾燥、倉儲等流程均已以工業式生產,而且以品管原理以管制生產進度。原料在加工之前,有定性與定量檢測,使得原料之品質齊一。

藥用植物在台灣止於研究,尚未步入產業化,其根源是否在於缺乏此完整化,系統化的系統工程概念?

 

. 蘭花產業

蘭花產業由於其種苗來自生物技術之組織培養苗,因此也被歸類為生技產業;或是稱為生物產業。

蘭花產業也可分成上,中,下游。其工作內容與系統化,完整化的產業項目,在BSE網站已有多篇介紹。荷蘭種苗公司即是以此概念建立其蘭花帝國。

 

無論是生產微生物,或是植物藥材,甚至蘭花。只要是生物性的原料,其生產流程都可區分成上中下游,也都需要建立完整性,系統化的作業項目。一個環節緊扣一個環節。只有全部流程的作業項目已是成功,此生產體系才算成功。

此種系統性的生物產業在21世紀竟是歐美產業的專長。因此產業成敗的根源性,已不只是技術,還有國家的文化背景。