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生物感測器的特質與困境

 

中興大學 生物系統工程研究室 陳加忠

 
 

在台灣學術界,提到生物感測器(Biosensor),即是尖端卓越的代表,與此生物感測器相互連結的名詞有微機電、奈米、生物晶片等。國家每年有大量的研究經費投入此研究領域,也量產出許多SCI或是國內期刊論文。但是殘酷的事實就是如此,目前能夠實用且商品化的生物感測器只有血糖計,也有可能在數年之內,也仍然只有血糖計此商業化醫療器材。從事研究的碩博班研究生,畢業後在產業界幾乎無就業市場。在物理感測器的領域,每年不斷有新的論文發表與新的產品應用於產業界。化學感測器起步晚,但也已經有可觀的成果,尤其在環境監測之應用也逐年擴大規模。但是生物感測器卻是看不到具體可用的產品。此原因部份來自生物感測器的特質,但是根本原因來自生物感測研究人員之心態。

感測器的原文是Sensor,在不同學門不同產業各有其定義。有些學門其感測器代表感測元件(Sensing element),其定義即為一種元件,對於量測的對象有所反應。如果此元件本身為物理性材料,例如金屬熱偶線或應變規(Strain gauge),其反應也為物理性之電學,力學,光學或聲學等反應,此種元件稱為物理元件。如果此元件本身為化學性材料,例如電解液或是試劑,與待測對象產生反應,其反應可以為物理性(電、光、質量、熱量)或是其他化學物質之產生。這種元件為化學元件。生物性的元件本身即是生物,可為器官或組織的一部份,可以為微生物之真菌與細菌,可以為細胞,也可以為抗體,或DNA片斷,這些生物元件與待測對象產生反應,其反應可能是產生化學物質,也可以是物理量中電,光,熱與質量之變化。

感測器在一些學術領域則是代表完整的儀器設備,因此由其量測對象有了特定的名詞,例如溫度計,光量計與壓力表等。以其構造組成,可通稱為感測系統(Sensing system),此系統又可分成數個子系統:

1.          感測元件

2.          訊號處理(Signal conditioning)

3.          訊號加工(Signal processing)

4.          訊號表現(Signal presentation)

訊號處理此子系統即是針對感測元件產生之反應加以處理,例如將電阻訊號以惠斯登電橋調整為電壓輸出。微小的電壓可加以放大,不同的頻率可加以過濾等。依工業標準,將訊號處理成電壓,電流或頻率。

訊號加工通常用以將訊號自類比轉成數位。數位訊號則可進行運算。以校正公式計算其量測訊號與量測值之關係。計算完畢之數位訊號可以直接傳輸,也可以轉換成電壓或電流輸出。

訊號表現即是將感測之反應值以人類所能辨識之型式輸出。可以為儀表上指針變化,可以為LCD數字表現,也可以以電腦螢幕輸出。

對物理感測器而言,上述感測系統為最基本的組成。以熱偶線溫度計為例,雙金屬熱偶線為感測元件。此元件對量測溫度之反應為微伏電壓輸出。因此在訊號處理部份為放大器,將微伏電壓放大1000倍。在訊號加工部份為A/DD/A轉換器與內建計算程式。訊號表現部份則依感測目的可以採用儀表或LCD顯示。

典型的化學感測器以pH計為例。感測元件為作用電極與參考電極之電解液。量測溶液之氫離子與各電解液產生電動勢,兩個電極之電位差即是伏特電壓,其量測與處理與上述熱電偶雙金屬線十分接近。另一種溶氧計其感測元件為以化學薄膜包覆之電解液,待測溶液中氧分子透過外膜與電解液產生電化學反應,反應物為電流。電流的量測與處理可引用物理感測系統。

目前實用的血糖計其感測元件為葡萄糖酶。此元件與血液中血糖可產生各種不同的反應。如果葡萄糖酶與血液中糖份其反應物若是液體中溶氧量的變化,此溶氧變化值即可由原先之溶氧計加以量測得到。因此對此種血糖計而言,以感測系統的概念,本身即具有兩種感測元件:葡萄糖酶與溶氧電解液。這種感測器也被稱為間接量測。

所有的生物感測器都依循著相同的概念。以一生物感測元件與其量測對象產生反應。反應可為化學性或是物理性,而依其反應性質再連接化學感測器或是物理感測器成為完整的感測系統。由此可知生物感測器的基礎是化學感測與物理感測。化學感測器的基礎又是建立在物理感測。

由此可知,從事生物感測器之研究開發,一定要從物理感測開始。感測基礎學理如果未曾建立,再新潮的生物感測即如同沙灘築城堡,似乎壯觀好看,但是稍有外力即倒地不起。不幸地,台灣許多從事生物感測器研發的研究人員,夾雜著自傲與自卑,不願意自基礎開始,更不暸解感測系統之本質,因此也造成研究生物感測器能夠產生許多的論文,但是卻未能開發能用的感測器。自傲是這些研究人員自稱尖端卓越,尤其是將生物感測器與生物晶片,奈米,微機電等連結,其傲氣更是逼人。自卑的心態是來自研究內容的無用,無法開發實用的感測器。只能停在實驗室階段。因此在計劃研提與結案報告時,這些研究人員最怕被詢問為何年復一年的消耗經費,但是就是無法有可用的成品。

由於物理感測是工業的基礎,因此學術界對於感測已建立一套完整的量測理論,例如:

1.          區分準確性與精密性,而且以平均值與標準差表示。

2.          建立標準物質與標準環境的基本概念。因此連帶可定義誤差值。誤差為多次量測之平均值與標準值之差異值。

3.          標準物質與標準環境為可追涉性,而且建立長度,質量,時間,溫度,電量,莫耳,照度等七大基準量。由這些基準量再建立各級標準量的準確度。

4.          建立不確定度的觀念。感測器的性能可引入並結合統計學變異性之概念。量測之結果不再是絕對正確,而是有相對的誤差區間。

5.          引入模式設計概念。對於各子系統之性能加以量化,用以評估組合完成後感測系統的準確性與不確定度。以此為感測器開發的第一步。因此大幅度減少嘗試方法所浪費的時間。

物理感測另一個基本優勢是其單一性。在進行力學量測時,熱環境,光環境與電環境相對干擾少,而且這種外在環境之干擾可以量化,可以以硬體改善或軟體校正方式加以改善。

由於物理感測已建立標準環境或標準物質。在各標準環境下,感測器之讀出值與標準值可建立校正方程式。加上統計學迴歸技術之進步,校正公式已走向非線性型式。使得量測值經由校正公式計算之後,性能更加準確。

化學感測器受到物理感測器之發展影響,近年來也有許多進展。在感測元件部份,許多材料已研發完成。這些材料有更好的單一選擇性與對環境的抵抗能力。各種選擇膜,元件與訊號處理子系統之各種連結方式也都有顯著改善。以光譜原理為基礎之光學感測器更能結合原來物理學之光學原理。以電壓,電流量測為基礎之電化學也引入新近發展的電學原理。建立化學性標準物質已被化學感測研究者普遍接受,也逐漸走向標準化與國際化。化學感測不確定之撰寫被承認是化學感測之基本要求。化學感測器研發中目前最大的限制條件是量測對象的多重成份與其待測對象其分佈的非均勻性。因此化學感測中樣本之預處理為另一個探討主題。

化學感測訊號與原量測對象之關係,其校正方程式之建立比物理感測更加複雜。也因在學術界衍生一門學術領域化學計量學(Chemometrics),專門處理這些校正方程式的問題。

21世紀的前10年,化學感測已蓬勃發展。而生物感測器似乎無二十世紀之光輝。在歐美學術界,生物感測已被收納至化學感測的一部份。這種收納有其必然性。生物感測元件與其量測對象其反應訊號無論是化學性或是物理性,都必須藉由化學感測與物理感測所處理。生物感測器的研究與化學感測,物理感測加以結合,其發展層次為之提高。尤其近年來引進數學與物理模式以結合生物元件特性進行模式設計。數學化的生物感測器設計成為一門新學問,典型的教科書例如”Mathematical Modelling Biosensors

在台灣,生物感測器仍然紅過一遍天。尤其生物感測器連結微機電,連結奈米,連結生物晶片,幾乎獨占生醫檢測之研究內容。事實上生醫感測應該是包括物理,化學與生物感測。不幸地台灣的生醫感測研究竟被生物晶片與生物感測器所霸佔。台灣生物感測器之研究自成一個門戶,脫離真正的感測領域。許多生物感測器之研究,並不是系統性之研發,而只是製作生物性的感測元件。只要其製作的元件能夠對其量測對象產生反應即可,這些反應可能是電學訊號或是光學變化值。另外再將其量測對象與生化儀器如HPLC、可見光/紫外光光度計或是質譜儀等進行量測。以儀器之讀出值對應原來生物感測元件之反應值進行比對,認定其一定為線性關係。而以線性迴歸之決定係數(R2)為判別標準。這種校正公式之判別方式是1980年代統計水準。這種研究方法雖然只是片斷不完整的研究,在現今仍然可發表於一些期刊,而且這些期刊出版速度極快。在SCI論文以數目掛帥之下,這種論文大批大批的刊出,但是其研究方式已脫離感測器與量測系統之本質要求。

以研究方法而言,這些研究過度簡化,與實際現況相距太大。例如在一篇豬肉抗生素殘餘量的感測研究。內容則是以電學伏安法直接量測豬血血清中抗生素濃度。這種研究原先的對象是豬肉,實際量測對象是豬血血清,兩種對象物就其結構成份與抗生素分佈均勻性都是相差極大。但是研究人員習慣完成血清檢測即誇稱可處理複雜的生物體。第二個嚴重問題在於建立校正公式之樣本與性能預測之樣本並未獨立。因此生物元件的預測能力無法證實。

台灣的生物感測元件研究與國際性感測體系脫節,對於標準物質、校正公式、量測不確定度等感測性能重要因子均未認識。生物元件本身為生物,以生物為感測元件,其本身限制條件如下:

1.          生物元件的使用壽命與保存方式。

2.          生物元件與訊號處理元件如何連結?

3.          生物性標準物質如何製作?

4.          如何量產與品管。

5.          使用時間/貯存時間的界定。

這些問題如果無法解決,那麼台灣學術界對於生物感測器之研究則無法達到系統性與實用性之結果,只有持續製造論文或申請專利而無可用之成果。以第3點而言,血糖計得以商業化而且可為糖尿病者信任與使用,其中一項原因就是可以藉由血漿製作標準試劑。以此標準試劑定期檢定血糖計的性能。

生物感測器之迷你化與微小化又是一波熱潮,結合微機電或奈米,更加添生物感測器的高級性。但是感測的基本問題如果未解決,這些微小,迷你的生物感測器仍然無法離開實驗室。如同故宮博物院收藏的一粒米,可以在米上刻出一部心經。精巧是精巧,但是除了精巧,並無可用之處。台灣近二十年來,無數經費換來的生物感測器論文即如同故宮博物院展出的幾粒米,只能作為展示之用。

在量產與品管要求條件下,生物感測元件必須面對此問題。以雙金屬熱偶線為例,工廠可以製造一萬公尺的金屬線,而以六倍標準差進行品管。以細胞為感測元件的生物感測器如何維持一定數量(或一定濃度),而且可以具有相同活性。製作之元件如何維持不生長,不死亡之安定狀態。因此在試驗室製作一兩只微生物感測元件發表論文十分容易,要成為可用之感測器,就要面對一系列的問題。

將數個以上的生物感測元件再製成生物晶片,仍然無法解決以下問題:

1.          晶片是一次性使用,只能定性分析,價格昂貴。

2.          固定效果不好,重現性差。

3.          操作繁瑣,靈敏性不高。

4.          不同廠家的產品未規格化。

由數十年的研究教訓,過去的生物感測元件發展歷程偏離了學理基礎。在一味求新求變、一味要求開發微小化、要求多功能化的生物元件。而且將生醫感測完全定位於生物感測器之研發。然而忽略了醫療儀器的本質:準確,安全與標準化,更忽略生物元件要結合訊號處理元件才能實用。

捨本逐末的研發歷程中,著重新元件、著重微型化。而對於感測理論的基礎學門電學與統計學反而忽視而不知,更未能進行訊號處理與校正工作。這就是至今看不到可用生物感測器之主因。由生物感測器的歷史教訓:1. 科技的過度分工,基本學科反而不重視。2. 追求新潮而忽略基礎。可以反省如何培養二十一世紀感測器研發人才。

        自20002010年,代表二十一世紀的前十年。生物感測器的發展分成兩支。一是自基礎學門開始,又能結合數學與物理,將生物感測器之研發納入感測系統之學門。另一支是退縮於學術界的小圈圈。台灣生物感測器之研發因而面對窘境。未來的十年能否脫胎換骨,關鍵即在研究人員能否自過去得到經驗,得到教訓。學術界也必須自省:1. 如何從事生物感測之研究,2. 如何培養生物感測研究人才。