logo821.gif (10572 bytes) 首頁          新增資料與公告

   

最新消息  :

荷蘭與 Maarel Orchids在國際市場上的突破

Westerlay Orchids的碳中和蘭花生產

農企業全面有機化的結局

 

 

智能生物產業

首頁
上一層
BSE LAB 介紹
非洲產業研究中心
生醫研究之統計方法
授課資料
人文關懷
無官御史台
武漢肺炎與產業
活動公告區
數據分析與知識產業

 

 
溫度製圖:保持合規性的關鍵過程
 

中興大學 生物系統工程研究室 陳加忠

 
 

 2020519Antoine N

    在受管制的行業中,我們經常遇到對溫度和濕度高度敏感的材料和製作流程。某些藥品的存儲就是一個例子。在這些情況下,溫度製圖(也稱為熱製圖)是一種GxP方法,用於防止溫度或濕度波動對產品品質的影響。(在此上下文中,熱製圖包括指溫度和濕度。) 

    顧名思義,溫度製圖涉及對受控空間進行的精細三維製圖,並且可以在單個處理室(如烤箱或冰櫃,倉庫,甚至跨分銷和供應網絡)的規模完成。在GxP的背景下,溫度製圖是一種驗證。也是和記錄受控空間溫度適合其用途的方式。 

    溫度製圖不應該與連續溫度監控相混淆,後者是為敏感產品製造,存儲和分配的常規。在溫度圖中,許多數據記錄器被放置感興趣的在整個區域之中,而不是典型只適用於監視。以便對空間內的狀況進行全面的描繪。

    製圖是在一個代表性的時間階段之內,經過一定範圍的操作條件。例如空著的空間並已滿載,以及或是開門或停電期間的應力狀況。然後可以將製圖的結果用於製定例行監測計劃,建議補救措施,或為空間中的產品佈置制定SOP  

與其他GxP方法一樣,溫度製圖使用於嚴格管制的行業,包括: 

製藥和生物技術製造和測試

 醫療器械製造

實驗室操作

食品和飲料

這些行業涉及的倉儲,分銷,運輸和其他物流

一、為什麼溫度和濕度製圖很重要

出於以下幾個原因,準確而徹底的熱圖像非常重要:

1.保護您的產品,消費者和財務狀況。這是主要目標,特別是在藥物或食物存儲的情況。製圖研究的結果可以與溫度和濕度對產品有效性,安全性和整體品質影響的知識相結合,以實施一個系統來防止這些產品遭受有害偏移。      

2.保持法規遵從性。在美國,FDA通過CFR21篇的各個部分,對食品,組織和血液樣本,藥品,醫療設備以及用於製造它們的組件,相關的的安全處理和存儲進行監管。這些規定包括溫度和濕度控制。   

a.例如,《美國聯邦法規》第21 CFR 211.142條規定,藥品應存放在溫度,濕度和光線適當的條件下,以免影響藥品的特性、強度、品質和純度。食品的法規以及人體組織和細胞的法規分別可見於21 CFR 110.8021 CFR 1271.60 

b.過去十年來,FDA的檢查引用包含許多溫度和濕度控制問題的實例,主要涉及食品、藥品和人體組織的儲存。 

c.確保遵守這些法規和其他類似法規並防止法規採取行動,的一部分作業是,在文檔中記錄溫度製圖過程,並證明製圖過程的結果可用於指導監視和控制。 

3.了解HVAC的性能和能力。徹底的製圖研究將確定現有的HVAC配置是否可以充分的控制空間。製圖包括在可能遇到的極端情況下,對系統進行的壓力測試,包括負載,外部溫度和濕度變化,門打開後未完全密閉和電源故障。 

4.為將來確定監控需求奠定基於數據的基礎。通過實施需要最少人工干預的高效監控解決方案,從而降低了成本並提高了整體生產率。全面了解溫度控制系統在非標準條件下的反應,也有助於出現問題時減少的中斷。

一些大量發布詳細指南的組織證明了熱製圖的重要性,這些組織包括WHOISPEUSPPDA等。

二、熱製圖至關重要的區域

在許多特定區域可以應用溫度製圖。最常見的包括:

1.倉庫。調整測試新倉庫或存儲區時,應將溫度製圖視為OQPQ步驟(操作認證和性能認證)的一部分。一個例子是根據以前的穩定性研究,標示或製造商的建議,對於在安全存儲溫度範圍內存儲藥品倉庫的溫度製圖。該過程將涉及在一個有代表性的時間階段(通常是幾天到一周)內,在倉庫三維空間內的多個點上同時量測溫度和濕度。仔細選擇量測點以識別熱點或冷點,並找到趨勢,例如整個存儲架在其水平或垂直方向上的溫度變化。還在潛在問題區域附近收集數據,例如加熱/冷卻通風口,門口和天窗,以及用於向HVAC系統反饋的數據記錄器周圍的其他關鍵點。然後使用溫度圖數據由其數據用於識別需要採取補救措施或不應存儲產品的區域。測繪研究中發現的任何熱點或冷點,都可以用作以後進行常規溫度監測的位置

2.冰箱,冰櫃和冷藏室。例如用於存儲對時間和溫度敏感的藥品(TTSPP)的冰箱。在這種情況下,溫度作圖研究會指出冰箱內的區域,由於靠近冷卻盤管或風扇,或放置溫度元件以反饋到溫度警報的地方,因此這些是不安全的存放區域。   

3.運輸設備。專用的運輸容器或其他運輸工具可以近似倉庫或冷藏室的方式製圖針對。對於像郵件卡車這樣的非專用運輸,另一種選擇是使用絕緣包裝。該包裝本身已通過模擬運輸過程的製圖程序進行了認證。對於冷藏產品,可以整合倉庫和運輸容器的溫度地圖,以繪製配送的完整冷鏈

4.加工區。標出可以存儲溫度敏感產品的其他區域。這些例子包括製造區域、包裝和標籤區域以及裝卸區。

5.穩定室。除其他事項外,穩定室(具有精確控制的溫度,濕度和其他條件的小室)可用於,研究以確定藥物和藥物包裝隨時間的穩定性。因為這些研究的結果將用於決定保存架的穩定性和安全存儲,並且以後常常與存儲單元的溫度製圖相結合,所以準確地製圖,理解和監視這些小室特別重要。 

6.超低溫冰櫃。這些冷凍器可在-90°C的低溫下儲存樣品,用於儲存人體組織,細胞和生物製劑。由於存儲在其中的材料極度敏感,美國病理學學院(CAP)要求將這些冰櫃的溫度圖作為其實驗室認證計劃的一部分。在這種情況下,應特別注意冷凍櫃內樣品的放置以及打開冷凍櫃門的影響。     

7.滅菌設備。例如,用於無菌處理的高壓滅菌器,應使用熱圖進行鑑定,以確保在滅菌週期內達到足夠的溫度均勻性和足夠的致死溫度。這將確保在使用無菌環境中之前,對製造零件和包裝材料(例如,橡膠塞與瓶蓋)進行充分的滅菌。 

8.烤箱。從小型實驗室單位到生產規模,溫度製圖可以使用於各種規模的烤箱。涵蓋各種行業,包括藥物製造和工業規模的食品製備。可以在裝運前檢查中對烤箱進行溫度製圖,或者在安裝後再次對其進行製圖。烤箱中作圖的一個例子是量測烤箱內部幾個角落,拐角和中心的溫度,例如在不同的設定點溫度。

9.培養。培養器和烤箱在某種程度上可能涉及溫度製圖的不同方面應用。除了在恆定溫度下存儲外,它們還涉及將材料從環境溫度加熱到最高溫度。對於存儲,空氣溫度的變化通常代表最壞情況的變化,因為它的變化速度快於所存儲產品的溫度。但是在培養箱中,培養基的溫度可能是動態變化。除了量測空氣空間的溫度外,可能還需要在培養基中放置溫度數據記錄器。

 

三、正確完成熱圖繪製的8個步驟

().制定測試計劃

1.該計劃應根據現場調查,在三個維度上列出溫度和濕度數據記錄器的數量和位置。

2.放置的主要目的是表現出徵整個存儲空間中的變化,並能夠檢測空間趨勢。 

3.數據記錄器放置的注意事項包括:

a.空間的尺寸以及多少空間可用於放置產品 

b.貨架,貨架和托盤堆疊等存儲佈置

c.主動加熱或冷卻組件的位置

d.門(內部和外部)和天窗的位置

e.在高度存儲的區域(例如,甲苯胺)中,可能會在高度上發生溫度分層

f.任何其他溫度不均勻的來源。

 

4.該計劃應包括在空載情況下OQPQ製圖空間。還應考慮循環過程,例如輪班變更或工作日與週末的比較。但是測試計劃不僅應包含有關如何執行量測的資訊。全面的計劃還包括:

a.製圖研究的目的。本節將推動研究其他部分中的決策。例如是否在倉庫中進行濕度量測的決定?可以基於濕度對產品穩定性影響的先前研究。 

b.說明將使用的溫度和濕度量測設備類型。根據諸如準確度,反應時間,材料兼容性,存儲容量和量測範圍之類的因素選擇此設備。溫度量測可以通過量測,記錄和存儲溫度的獨立記錄器來完成,也可以通過將數據發送回中央記錄設備的遠程數據記錄器來完成。對於FDA規範的操作,軟體應符合21 CFR Part 11的要求    

c.選擇數據記錄器放置,類型,監視時間和比研究的其他參數。

d.現場調查摘要

e.溫度和濕度範圍的接受標準。對於倉庫存儲,這可以基於溫度和/或濕度對穩定性的已知影響。對於烤箱和消毒設備,它可以基於設備使用過程的規範。 

f.列出單個數據記錄器的ID和序列號及其位置

g.最終報告的模板(template)(如果將同一測試計劃用於多個空間,這將特別有用)

h.測繪小組成員名單,以及計劃批准和修改的記錄 

 

().校正和編程感測器和數據記錄儀

1.感測器和其他數據記錄硬件和軟體的校正很重要,因為測繪數據的準確性將受到量測中任何不確定性的限制。WHO在其熱圖指南中指出,溫度監控設備應具有“ NIST可追溯的三點校准證書,每個校正點的保證誤差不超過±0.5°C”,或通過其他方法進行校正

2.製圖研究的量測範圍應在校正點範圍之內。 

3.對量測設備進行編程涉及為數據收集設置時間間隔,該時間間隔會根據應用程序而有很大差異。對於倉庫測繪,這通常在115分鐘的範圍內,但對於對短期溫度波動更敏感的冷凍機和滅菌設備等應用,可能需要更短的間隔。  

4. 如果量測數據存儲在地區性記錄器,則總量測時間不應超過其存儲容量。 

 

().放置量測設備並在測試計劃中執行量測

1.應根據測試計劃放置數據記錄器,並記錄與計劃的任何偏差。每個感測器都應在其實體上標記其ID 

2.製圖研究的持續時間取決於製圖的空間性質和製圖的目的,但是通常需要27天,有時甚至更長。對環境溫度下的正常循環不太敏感的小型設備(例如烤箱或冰櫃),需要更少的時間。 

3.重要的是,在所有位置同時開始記錄,以便所有溫度記錄都同步。

 

().檢索量測設備

1.在收集數據記錄器時,應仔細檢查放置位置和ID,並記錄與測試計劃的任何偏差。

2.自測試開始以來,任何異常觀察,都應記錄在案。例如量測設備移出位置或其他變化。

 

().下載和分析數據

初始數據分析應包括:

1.製圖期間內溫度和濕度的總體範圍,包括單個數據記錄器的總體範圍以及任何的一般趨勢。例如溫度和濕度隨高度的變化,或是隨距門口或溫度控制組件的距離而變化的函數。

2.主動溫度控制系統維持相對於驗收標準的條件的能力

3.熱點和冷點的位置和溫度。在溫度製圖中,熱點冷點可能具有特定的含義,即所測得的溫度極限值的位置仍在接受標準之內。 

4.各個數據記錄器的溫度和濕度平均值,對於快速比較不同位置之間的數據很有用。這可能只是隨時間變化的平均溫度,或者是一些更複雜的溫度平均方案,例如平均動力學溫度(MKT

5.在分析數據時,感測器校準給出的不確定度只是量測不確定度的一種來源。並且量測數據的準確性和精確度可能會受到其他因素的限制。

().後校正量測設備

    由於該研究的分析和結論受到感測器準確度的影響,因此在測繪研究結束後應重新校正數據記錄系統,以確認它們在整個研究期間都是準確。 

 

().完整的地圖報告

該報告應包含以下內容:

1.製圖項目的目標測試計劃的敘述

2.根據步驟5中進行的數據分析得出的結果摘要

3.偏差報告摘要(如有必要)

4.分析和確認是否滿足驗收標準

5.結論與建議

6.附錄,包括原始數據,校正記錄,現場勘測以及為製圖工作準備的任何其他文件。 

().提出建議

根據製圖報告中的結果和研究目標,建議可能包括:

1.補救措施,包括改變加濕/製冷設備(如風扇,空氣出口或加熱盤管),增加加濕器或除濕器,或更改建築物或設備的SOP

2.放置數據記錄器以進行常規監視。例如,可能需要將數據記錄器放置在熱點和冷點,以便在監視期間顯示整個溫度範圍。製圖還可以指示溫度探針的最佳位置,該位置代表整個空間的平均值的代表。    

3.確定警報或主動溫度控制反饋的設定點。請注意,熱圖研究的結果可能表明,在一個固定點測得的適當溫度設定點與空間的整體溫度極限值不同。例如,使用由感測器在空間中間位置測得的18-22°C的控制設定點,可能會使用確保空間的任何部分都不會超出15-25°C。對於出於控制目的而進行的量測,也可能建議將感測器放置在溫度緩衝液中(例如乙二醇小瓶) 

4.根據材料的敏感性,確定材料的安全或不安全位置

5.更改產品的堆疊或其他佈置,以確保對溫度控制的影響最小(例如能保持良好的氣流)

6.停電或其他設備故障的反應計劃(如果已將其作為製圖過程的一部分進行了測試)。

經過適當修改的這些步驟,可以在許多不同的溫度控制空間中使用。建議定期或在空間或溫度控制系統發生重大變化後重複進行製圖。對於對溫度和濕度的季節性變化敏感的空間,可能還需要在一年中的不同時間重複繪製熱圖,以表示室外溫度變化的極端情況。請注意,儘管氣候數據在確定需要繪製熱圖的位置很有用,但它不能替代熱圖。
 

四、您是否應該為熱測圖項目引入外部專業知識?

邀請外部專家尋求熱圖項目幫助的主要原因有三個。首先是成本。熱製圖通常需要專用的設備和軟體,並且比常規操作中通常使用的溫度監控器要多得多。對於大多數公司而言,如果在公司內部自行進行製圖,則該設備的利用率會非常低。此外,外部專家可以進行量測設備的校正和維護,從而避免了第三方校正的需要。  

第二個原因是,大多數公司沒有員工所需的專業知識,用來計劃,執行和解釋熱圖項目的結果。與GxP的許多方面一樣,這些項目都是高度注重細節的,需要嚴格的文字檔。 

製圖過程的複雜性導致組織經常尋求外部幫助的第三個原因是:時間。由於工作的詳細性質,一個典型的製圖項目可能需要130-250/小時。確保創建能夠生成高品質報告和基於數據的建議的完整測試計劃的最佳方法,是依靠定期執行此工作的專家。這也最大程度地減少了製圖過程中出現錯誤的可能性,這可能會導致以後進行昂貴的修復或管理措施。 
 

結論     

熱製圖是一個注重細節的嚴格過程,應成為任何新的溫度控制室或存儲空間認證的一部分。正確完成製圖過程將導致更有效的溫度控制和監控方案,更少的停機時間以及由於偏移引起的產品損失,並最終有助於GXP環境,而確保產品品質和法規遵從性。